Un an après la fondation de l’Académie des sciences, Colbert confie à Perrault deux commandes importantes sur le plan politique : la conception du plan de l'Observatoire de Paris, et une nouvelle traduction française du De Architectura de Vitruve. Pour cette dernière entreprise, le choix de Colbert peut sembler surprenant car Perrault est bien connu pour ses prises de position critiques à l'égard de l'Antiquité ; il est en réalité très pertinent.  Perrault a d'une part acquis une très bonne connaissance du grec et du latin et des auteurs classiques grâce à ses hautes études en médecine, ce qui lui permet de traduire avec aisance les textes de l'architecte romain. D'autre part, le médecin et savant s'intéresse depuis longtemps à l'architecture et l'art de bâtir, et il reconnaît que l''univers technologique décrit dans le traité de Vitruve n'est pas si différent de celui dans lequel les hommes de son siècle évoluent. Et s'il critique les écrits des anciens, il est en revanche admiratif de leurs constructions, tout en ne cessant pas de souligner le perfectionnement apporté par les modernes.  
La première traduction française du De Architectura date de 1547. Due à l'humaniste Jean Martin, cette édition illustrée, renommée à son époque et à laquelle ont contribué de nombreux artistes, se trouve assez vite dépassée. Perrault doit chercher de nouvelles perspectives et reprendre entièrement le travail, en apportant une clarification du texte original, très technique et parfois obscur, de nouveaux commentaires, des notes critiques, et des illustrations beaucoup plus fidèles à la réalité. La première édition des Dix livres d'architecture de Vitruve, corrigez et traduits nouvellement en françois avec des notes et des figures paraît en 1673 à Paris chez Jean-Baptiste Coignard. Le travail sur le texte est une opération de longue haleine, et la gravure des planches nécessite cinq années d'élaboration (de 1668 à 1673).
La deuxième édition, présentée ici, paraît onze ans après, en 1684, toujours chez l'imprimeur-libraire Coignard. L'édition est enrichie de trois planches supplémentaires (annoncées dans l'avertissement, p. [5]), de corrections, et de notes inédites dans lesquelles l'auteur répond notamment aux critiques acerbes de ses détracteurs et en particulier de François Blondel, le premier directeur de l'Académie royale d'Architecture créée en 1671. Claude Perrault n'appartient pas à cette académie, mais ses travaux sur la théorie architecturale y sont bien sûr âprement discutés ; et François Blondel, qui fut tour à tour ingénieur, diplomate et architecte, s'oppose avec véhémence à ces nouvelles règles qu'il juge arbitraires.
Dans son Cours d'architecture publié entre 1675 et 1683, Blondel se montre en effet très hostile à ses recherches sur l'optique, ainsi qu'à son idée de varier selon les goûts les proportions des colonnes et des chapiteaux ; il refuse catégoriquement le principe des colonnes accouplées, motif d’inspiration gothique qu'a utilisé Perrault pour l'édification de la colonnade du Louvre à la fin de l'année 1666. Claude Perrault persiste et signe en 1683 avec son traité de l'Ordonnance des cinq espèces de colonnes selon la méthode des Anciens, dans lequel il réaffirme sa position sur son idée du beau. Le conflit finit ainsi par prendre une tournure personnelle ; mais Perrault et Blondel sont obligés de faire preuve de retenue, étant tous les deux aux ordres de Colbert et membres de l'Académie des Sciences.
Avec sa nouvelle traduction très érudite de Vitruve et son édition luxueuse, Claude Perrault connaît un très grand succès auprès des milieux savants : cette édition ainsi sera reprise par de nombreux éditeurs du XIXème et du XXème siècle. Mais sa pensée polémique lui attire les foudres de l'Académie d'architecture, qui pressent « une crise profonde de la discipline architecturale , confrontée à l'incertitude de ses fondements et à l'ambiguïté de son rapport à la société ». A l'instar du Parallèle de l’architecture antique et de la moderne qui ouvre en 1650 la querelle des Anciens et des Modernes, et plus tard du Parallèle des Anciens et des Modernes (1688-1692) de son frère Charles, l'œuvre de Perrault marque un tournant dans l'évolution de l'idée du beau. Ces débats polémiques annoncent l'émergence d'une nouvelle sensibilité, l'esthétique du goût au XVIIIème siècle.

« L'Histoire […] fournit [à l'architecte] la matiere de la pluspart des ornemens d'Architecture, dont il doit sçavoir rendre raison. Par exemple si sous les Mutules, & les Corniches au lieu de Colonnes il met des Statuës de marbre en forme de femmes honnestement vestuës que l'on appelle Cariatides ; il pourra apprendre à ceux qui ignorent pourquoy cela se fait ainsi, que les habitans de Carie qui est une ville du Peloponese, se joignirent autrefois avec les Perses qui faisoient la guerre aux autres peuples de la Grece, & que les Grecs ayant par leurs victoires glorieusement mis fin à cette guerre, la declarerent ensuite aux Cariates ; Que leur ville ayant esté prise & ruinée, & tous les hommes mis au fil de l'épée, les femmes furent emmenées captives, & que pour les traiter avec plus d'ignominie, on ne permit pas aux Dames de qualité de quitter leurs robes accoûtumées, ny aucun de leurs ornemens, afin que non seulement elles fussent une fois menées en triomphe, mais qu'elles eussent la honte de s'y voir en quelque façon mener toute leur vie, paroissant toujours au mesme état qu'elles estoient le jour du triomphe, & qu'ainsi elles portassent la peine que leur ville avoit meritée. Or pour laisser un exemple éternel de la punition que l'on avoit fait souffrir aux Cariates, & pour apprendre à la posterité quel avoit esté leur châtiment, les Architectes de ce temps-là mirent au lieu de colonnes, ces sortes de statuës aux Edifices publics » (Livre I, p. 3-4).
Perrault fait de nombreuses références à la mythologie dans l'explication des planches, essentielle à la compréhension de l'esthétique classique. Son engagement  auprès des Modernes ne l'empêche pas de rester fidèle au texte original, suivant une approche rigoureusement scientifique.

« Cette planche contient trois Figures, qui representent trois especes de Clepsydres, ou horloges à eau. La premiere est la Clepsydre à deux cones, qui est la premiere espece de celles qui temperent l'eau. […] Le seconde Figure represente la seconde espece de Clepsydre, appellée Anaphorique, où l'eau n'est point temperée, & dans laquelle l'inégalité des heures dépend du Cadran. […] La troisiéme  Figure represente la Clepsydre à Tambour ou Tympan, qui est la premiere espece de celles qui temperent l'eau. [...] » (Explication..., Livre IX, p. 290).
Perrault s'intéresse particulièrement aux machines hydrauliques (clepsydre ou horloge à eau, orgue hydraulique des anciens). Il construira une horloge à eau dans le jardin de la Bibliothèque du Roi, où les membres de l'Académie des Sciences avaient coutume de se réunir.